ultimo aggiornamento:
21/9/2023
June 11, 2020

Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA): cos'è, sintomi e cure

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Che cosa è e come si sviluppa la Sclerosi Laterale Amiotrofica?


La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) colpisce il neurone motorio (o motoneurone), cellula del sistema nervoso centrale. Per questo è nota anche come “malattia del motoneurone”. Il nome Sclerosi Laterale Amiotrofica deriva dalla combinazione fra l’evidenza clinica di atrofia muscolare (amiotrofica, appunto) e l’osservazione dell'indurimento di alcune parti (sclerosi laterale) del midollo spinale.

SLA sintomi

Si tratta di una patologia degenerativa progressiva che comporta la perdita:

  • dei primi motoneuroni (motoneuroni superiori), situati nel cervello e nel tronco encefalico
  • dei secondi motoneuroni (motoneuroni inferiori), situati nel tronco encefalico e nel midollo spinale.

Questi eventi portano alla perdita del controllo dei muscoli deputati al movimento e ad altre funzioni.

Circa il 10% dei pazienti con SLA presenta anche sintomi di demenza frontotemporale dovuta alla degenerazione dei neuroni di questa area del cervello.

La malattia spesso inizia con spasmi muscolari e debolezza in un arto o difficoltà ad articolare la parola e progredisce sino a colpire tutti i muscoli necessari per muoversi, parlare, mangiare e respirare.

La SLA è una malattia rara, la sua causa è sconosciuta e in circa il 5-10% dei casi la malattia è ereditaria. Non esiste ancora una cura per prevenire o bloccare questa malattia fatale.

Quali sono i sintomi della SLA?

I segni e i sintomi della SLA variano da caso a caso a seconda di quali motoneuroni vengono inizialmente colpiti.

I segni associati alla degenerazione dei motoneuroni superiori sono:

  • aumento eccessivo del tono muscolare (ipertono muscolare)
  • accentuazione esagerata dei riflessi muscolo-tendinei (iperreflessia profonda)
  • risposta anomala al riflesso cutaneo plantare (segno di Babinski).

Quelli associati alla perdita dei motoneuroni inferiori sono, invece:

  • riduzione del tono muscolare (ipotonia muscolare)
  • riduzione del volume muscolare (atrofia muscolare)
  • iporeflessia
  • contrazione spontanea, rapida e regolare di uno o più muscoli, senza conseguente movimento (fascicolazioni).

I sintomi che si osservano con la progressione della malattia comprendono:

  • debolezza degli arti;
  • crampi muscolari e fascicolazioni;
  • difficoltà a camminare o a svolgere le normali attività quotidiane;
  • difficoltà a masticare, a deglutire, a parlare e a respirare;
  • cambiamenti delle funzioni cognitive e comportamentali.

Generalmente non c'è dolore e le funzioni degli organi di senso, sessuali, vegetative (sfinteriali), che controllano l’equilibrio nonché i movimenti oculari, non sono alterate.
Il paziente rimane, dunque, sempre consapevole del decorso della malattia e continua a svolgere alcune funzioni corporee.

Sclerosi Laterale Amiotrofica: come esordisce e come progredisce la SLA

I primi sintomi della SLA possono essere brevi contrazioni muscolari (mioclonie), una certa rigidità muscolare (meglio definita spasticità), debolezza dei muscoli con conseguente alterazione del funzionamento di un braccio o di una gamba, oppure voce indistinta e tono nasale. Questi disturbi generali si traducono poi in forme di debolezza più evidente o atrofia, che possono portare il medico a sospettare una forma di SLA quando l’entità del danno anatomo-patologico è già considerevole (60-70% di motoneuroni).

SLA sintomi

In base ai muscoli colpiti per primi e ai segni o sintomi correlati, l’esordio della Sclerosi Laterale Amiotrofica è classificato come:

  • spinale, caratterizzato da un’asimmetria nella forza degli arti. Questo esordio avviene nei tre quarti dei casi colpendo un arto, e influenzando l'andatura e l'abilità manuale: capita, infatti, che i pazienti inciampino spesso o che mostrino difficoltà ad eseguire compiti semplici come abbottonare una camicia, scrivere o girare la chiave nella serratura;
  • bulbare, caratterizzato da disartria (disturbo motorio del linguaggio) e disfagia (difficoltà a deglutire), che possono portare all’anartria (completa difficoltà nel pronunciare le parole). Questo esordio riguarda circa un quarto dei casi: Il malato può presentare una certa labilità emotiva con attacchi improvvisi di riso e pianto. In altri casi la malattia si presenta con disfonia, disartria e disfagia per solidi o liquidi ed il successivo coinvolgimento degli arti, nella stragrande maggioranza dei casi, si verifica entro i primi 2 anni. Indipendentemente da quale sia la parte del corpo interessata per prima dalla malattia, la debolezza e l’atrofia muscolare si estendono alle altre parti del corpo. Un esordio bulbare è associato ad una prognosi peggiore rispetto all’esordio spinale.

Questa distinzione di carattere clinico, utile per definire la comparsa della malattia, non appare però sempre così netta nell’evoluzione della stessa, in quanto le due forme possono sovrapporsi.

Sclerosi Laterale Amiotrofica: quali sono le cause della SLA?

La forma familiare ed alcune forme di Sclerosi Laterale Amiotrofica sporadica sono dovute a mutazioni di geni coinvolti in diversi meccanismi fisiologici alla base della malattia.

Oggi quelli più noti sono:

  • il gene SOD1, le cui mutazioni sono rappresentate in circa il 20% delle forme familiari e nel 2-3 % di quelle sporadiche. SOD1 è il primo gene scoperto nella SLA e sembra essere associato in maniera esclusiva a questa malattia;
  • il gene TARDBP, le cui mutazioni sono presenti solo nel 3% delle forme familiari e nel 1-2% di quelle sporadiche. TDP-43, la proteina codificata da questo gene è presente negli aggregati di proteine che si trovano nei neuroni e nei motoneuroni del 97% dei pazienti con SLA;
  • il gene C9orf72, le cui mutazioni sono ad oggi le più rappresentate sia nella SLA familiare (40%) che in quella sporadica (20%) oltre che in alcuni pazienti affetti da demenza frontotemporale. A differenza di altri geni, la mutazione di C9orf72 può provocare sia una perdita di funzione della proteina che un’acquisizione di effetti tossici.

Ad oggi sono più di 30 i geni che presentano un rischio di associazione alla SLA; tuttavia, esiste una ereditarietà che comprende anche altre varianti geniche in cui la malattia si evidenzia solo con la presenza di più di un gene anomalo.

SLA e terapia genica

La terapia genica, mirata a correggere il difetto genetico, è il trattamento d’avanguardia per questa malattia e ha mostrato effetti molto promettenti nei modelli animali. E’ stato recentemente approvato, con procedura accelerata, da FDA negli USA, il tofersen (nome commerciale Qalsody) per il trattamento di pazienti che recano la mutazione nel gene SOD1, forma che riguarda circa il 2% dei casi di SLA.

L’approvazione accelerata si basa sulla riduzione dei livelli nel sangue dei neurofilamenti, molecole spia chiamate biomarcatori di danno neuronale, in grado di prevedere, con ragionevole probabilità, il beneficio clinico. Per confermare l’approvazione del farmaco, la casa farmaceutica dovrà verificarne la reale efficacia in uno studio clinico confirmatorio (ATLAS), ora in corso. Altri approcci di terapia genica per altri geni mutati sono in fase di sperimentazione nei pazienti.

Il test genetico sulle persone a rischio di malattia familiare viene effettuato nei centri SLA multidisciplinari: qui un consulente genetico aiuta il paziente e i suoi familiari a valutare il rischio e a discutere l'impatto, dal momento che ad oggi non esiste una terapia per tutte le forme genetiche.

Dalla diagnosi ai controlli periodici: come si scopre la SLA?

La diagnosi di SLA si basa su criteri precisi:

  • una degenerazione del motoneurone inferiore
  • una degenerazione del motoneurone superiore
  • la diffusione progressiva dei sintomi all’interno di una regione o da una regione all’altra.

Il grado di certezza della diagnosi dipende dal numero di distretti corporei colpiti e dal coinvolgimento di entrambi i motoneuroni. Tra l’esordio dei sintomi e la conferma della diagnosi intercorre un periodo di latenza che varia mediamente dai 10 ai 12 mesi.

Oltre agli esami clinici, come supporto diagnostico vengono utilizzati  anche:

  • l’elettromiografia (EMG), che permette la valutazione del corretto funzionamento dei nervi periferici e dei muscoli
  • la Risonanza Magnetica Nucleare (RMN), che consente l’esclusione di altre malattie che coinvolgono il sistema piramidale (sistema nervoso che provvede ai movimenti volontari dei muscoli)
  • la PET (Tomografia ad Emissione di Positroni), che consente di studiare il metabolismo di diverse aree cerebrali.

Gli esami clinici devono essere ripetuti per lo meno ogni sei mesi per valutare la progressione della malattia.

Quali sono i medici specialisti coinvolti nella cura di questa patologia?

La SLA è una malattia complessa e progressiva che coinvolge via via diverse funzioni, per cui è necessario l’intervento di diversi specialisti. I centri che si occupano di questa malattia utilizzano un approccio multidisciplinare da parte di:

  • Neurologo
  • Fisiatra
  • Fisioterapista
  • Logopedista
  • Gastroenterologo
  • Pneumologo
  • Psicologo
  • Genetista

L’epidemiologia della SLA

La Sclerosi Laterale Amiotrofica è una patologia dell’età adulta e può presentarsi in due forme:

  1. Familiare (5% dei casi), cioè in diversi componenti del nucleo familiare, con esordio intorno ai 63 anni;
  2. Sporadica (95% dei casi) ossia ad eziologia non nota, con esordio più precoce, tra i 40 e i 60 anni.

In generale vi è una leggera prevalenza del sesso maschile con un rapporto di circa 1,2-1,5.

La prognosi della SLA nel 50% dei pazienti è di circa 30 mesi dall’esordio dei sintomi. Il 5-10% dei pazienti sopravvive per più di 8 anni, mentre sono rari i casi in cui si ha una sopravvivenza maggiore. Il decesso si verifica spesso per paralisi della muscolatura volontaria respiratoria.

L’incidenza globale è di 1,7 casi per 100.000 persone/anno, con circa 1000 nuovi casi all’anno in Italia.

La prevalenza globale è attualmente stimata attorno ai 200.000-300.000 casi, circa 5000 in Italia.

Tra i fattori di rischio ambientali per la SLA ci sono:

  • i traumi
  • il fumo
  • l’attività sportiva intensa (leggi articoli correlati)
  • l’esposizione ad agenti tossici (es. pesticidi).

Il ruolo di questi fattori non è del tutto definito e non si esclude che l’insorgenza della malattia sia dovuta all’interazione tra fattori genetici ed ambientali.

Quali sono i meccanismi neuropatologici della SLA?

La caratteristica patologica della Sclerosi Laterale Amiotrofica è la presenza di ammassi di proteine all'interno dei motoneuroni, noti con il nome di “skein-like” e inclusioni ialine simili a corpi di Lewy. Questi aggregati sono costituiti per lo più:

  • da strutture intracellulari filamentose, chiamate neurofilamenti fosforilati;
  • da una piccola proteina implicata nel controllo di qualità delle altre proteine, chiamata ubiquitina;
  • dalla proteina TDP-43 e diverse altre proteine fosforilate.

Per questo la SLA viene anche considerata una proteinopatia, analogamente ad altre due malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e il Parkinson.

I modelli preclinici per studiare la SLA

Lo studio dei meccanismi genetici che causano la SLA è stato possibile anche grazie allo sviluppo di modelli preclinici animali, portatori dei geni responsabili della malattia. Tra essi il topo transgenico portatore del gene umano mutato SOD1G93A è quello più studiato per le caratteristiche fenotipiche e neuropatologiche che mimano meglio di altri alcune condizioni dei pazienti SLA. (Figura 3).

Dallo studio di questi modelli si può affermare che la SLA è una patologia multifattoriale e multicellulare. Oltre ai motoneuroni e l’apparato neuromuscolare, la SLA coinvolge anche altri sistemi, come il sistema immunitario e il microbioma intestinale.

Ad oggi le ipotesi che portano all'insorgenza e alla progressione della SLA sono:

  • l’alterata omeostasi proteica che provoca i principali meccanismi responsabili della degradazione e della eliminazione di proteine anomale all'interno delle cellule;
  • lo stress ossidativo che causa un’eccessiva formazione di radicali liberi tossici;
  • la disfunzione dei mitocondri, i principali produttori di energia della cellula;
  • l’eccitotossicità, fenomeno provocato da un accumulo di glutammato nei motoneuroni e da una eccessiva stimolazione dei recettori di questo neurotrasmettitore;
  • una disfunzione a livello nucleare dei sistema del metabolismo del RNA, dei meccanismi di riparo del DNA e del trasporto nucleo citoplasma
  • l’alterazione dei processi di trasporto assonale di vescicole e molecole
  • la neuroinfiammazione ossia l’eccessiva attivazione degli astrociti e della microglia
  • un'aberrante risposta immunitaria con infiltrati di cellule immunitarie (macrofagi e linfociti) nel midollo spinale, nervi e muscoli.

Come si cura la SLA: esiste un metodo?

La Sclerosi Laterale Amiotrofica è ancora oggi purtroppo una malattia incurabile, in quanto nessun trattamento esistente permette al paziente di guarire.

A fronte della mancanza al momento di una terapia risolutiva, la ricerca scientifica guarda al futuro con approcci innovativi mirati ad una medicina personalizzata, dal momento che non tutti i pazienti sono uguali. Per questo l'identificazione di nuovi biomarcatori e lo sviluppo di terapie geniche (vedi approvazione ditofersen negli USA per i pazienti con la mutazione nel gene SOD1) sono ambiti di ricerca in cui c’è grande fermento. Durante questa attesa è fondamentale valorizzare ciò che l'avanzamento tecnologico e le cure palliative sono in grado di fornire per l'attenuazione dei sintomi e per il miglioramento della qualità di vita del paziente.

Sebbene siano stati studiati numerosi farmaci con diversi meccanismi d’azione, solo tre farmaci ad oggi hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in commercio per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica, ossia il Riluzolo e l’Edaravone e l’AMX0035 (la combinazione di fenilbutirrato sodico e taurursodiolo).

Riluzolo (Rilutek®) è stato il primo farmaco approvato per la SLA dalla Food and Drug Administration (FDA) negli USA nel 1995, e dall’European Medicine Agency (EMA) l’anno successivo. E’ un antagonista del glutammato il cui meccanismo d’azione non è stato ancora completamente chiarito. Il suo utilizzo permette di posticipare il ricorso alla ventilazione assistita o di prolungare la sopravvivenza mediamente di 3 mesi. La terapia è risultata più efficace se il farmaco viene somministrato a pazienti giovani nel primo stadio della malattia, mentre non ha mostrato efficacia negli stadi più avanzati. Inoltre, non ha mostrato un reale effetto sulla forza muscolare e sui sintomi motori.

Edaravone (Radicava®) approvato dall’FDA nel 2017, è disponibile come soluzione per infusione venosa. Il farmaco ha una potente attività di scovare ed eliminare i radicali liberi. E’ stato dimostrato che l’Edaravone è in grado di rallentare l’aggravamento della malattia in una sottopopolazione di pazienti che riesce ancora a svolgere le normali attività (determina EMA/293450/2019).

AMX0035 è un farmaco orale approvato per la SLA negli Stati Uniti nel 2022 come RELYVRIO™ e in maniera condizionale in Canada come ALBRIOZA™. A luglio 2023, l’EMA ha espresso un parere negativo nei confronti del farmaco in quanto ritiene che lo studio clinico di fase II CENTAUR, da cui sono tratti i dati per la richiesta di autorizzazione, non dimostri in maniera convincente la capacità di rallentare la progressione della malattia. L’azienda ha richiesto una procedura di riesame, al termine della quale EMA esprimerà un parere finale su AMX0035. Nel frattempo, lo studio di fase III PHOENIX, i cui risultati sono previsti per la metà del 2024, forniranno ulteriori dati sull’efficacia e sicurezza del farmaco.

Nonostante sino ad oggi siano stati valutati circa altri 60 trattamenti inclusi quelli non-farmacologici (ad esempio, le cellule staminali), nessuno è risultato efficace nel rallentare la Sclerosi Laterale Amiotrofica.

In assenza di trattamenti efficaci, le terapie sintomatiche e di supporto rimangono la base per la gestione dei pazienti con SLA, e sono:

  • trattamenti per il controllo della spasticità
  • trattamenti per il controllo dell’ipersalivazione
  • trattamenti per il controllo dei crampi muscolari
  • trattamenti per il controllo della disfagia e della disartria
  • trattamenti per il controllo della trombosi venosa profonda e dell’insufficienza respiratoria.

Molte di queste terapie sintomatiche sono associate ad un chiaro aumento della sopravvivenza, mentre altre alleviano solo in parte i sintomi, portando solo ad un miglioramento della qualità della vita del paziente.  È importante notare che la maggior parte delle terapie sintomatiche non è stata testata in studi randomizzati controllati, e si basa dunque sull’esperienza derivante dalla gestione di altre malattie.

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Cosa si fa al Mario Negri per la SLA?

La SLA è dunque una malattia molto complessa che coinvolge non solo i neuroni ma anche i nervi e i muscoli. Per intervenire in modo efficace sulla sua progressione è necessario agire a vari livelli.

La ricerca preclinica è condotta nel Dipartimento di Neuroscienze, presso il Laboratorio di Neurobiologia e Terapia Preclinica, coordinato dalla Dr.ssa Caterina Bendotti, e presso il Laboratorio di Biomarcatori Traslazionali , coordinato dalla Dr.ssa Valentina Bonetto. La ricerca clinica epidemiologica e sperimentale è effettuata presso il Laboratorio di Malattie Neurologiche, in collaborazione con la Dr.ssa Elisabetta Pupillo.

E' da poco stato istituito un Centro di Ricerca per la SLA che va dalla ricerca di base preclinica ad approcci traslazionali ed epidemiologici sino al disegno e all'organizzazione di sperimentazioni cliniche. Sebbene l’Istituto non disponga di posti letto per il ricovero dei malati, il gruppo di studio, guidato dalla Dr.ssa Valentina Bonetto, può contare su una vasta collaborazione con diversi centri neurologici in Italia, e non solo, per eseguire studi traslazionali, epidemiologici e per la sperimentazione di nuovi trattamenti.

In un studio clinico, frutto della collaborazione tra i diversi gruppi del CentroSLA, è stato osservato un modesto ma significativo rallentamento della disfunzione respiratoria con RNS60, un composto ad azione antinfiammatoria risultato attivo in studi preclinici. Tuttavia non avendo osservato nessun effetto sui biomarcatori, obiettivo primario dello studio, non è stato possibile confermare il meccanismo d'azione molecolare nei pazienti.  

SLA e cellule staminali

I ricercatori che studiano la SLA al Mario Negri hanno scoperto che la somministrazione di cellule staminali nel cervello di topi affetti da questa malattia, protegge il motoneurone anche se non ne migliora la progressione.

SLA, farmaci e nuovi bersagli terapeutici

Dagli studi svolti sulla SLA in istituto si è capito che i farmaci in grado di rallentare la malattia sono quelli che proteggono i motoneuroni e modulano la risposta immunitaria nei nervi e nei muscoli, stimolando la loro rigenerazione. I recettori P2X7 a livello muscolare sono tra i bersagli più promettenti individuati recentemente nei  modelli sperimentali di malattia. Per questo motivo, sono in corso studi su un nuovo farmaco che agisce su questi recettori. Se si dimostrerà efficace in preclinica, potrebbe essere utilizzato velocemente negli studi clinici perché privo di tossicità nell’uomo.

Inoltre, sempre nei muscoli e nei nervi dei modelli sperimentali sono stati individuati alcuni fattori responsabili della diversa progressione della malattia, indici della malattia lenta o veloce. Questi fattori sembrano essere utili per la stratificazione dei pazienti negli studi clinici. Per questo motivo, sono oggetto di analisi di validazione per capire se possono essere considerati possibili nuovi bersagli terapeutici e anche biomarcatori.

I biomarcatori sono spie di malattia, attraverso i quali è possibile identificare sottopopolazioni di pazienti da trattare con la medicina di precisione e nuovi bersagli terapeutici come nel caso dell’enzima Ciclofillina A (PPIA). Studi svolti in Istituto hanno dimostrato che l’enzima, deficitario nei pazienti affetti da SLA, è fondamentale per il corretto funzionamento di TDP-43 ed ha un effetto neuroprotettivo. La stragrande maggioranza di questi pazienti, infatti, presenta anomalie nella proteina TDP-43, che ha un ruolo importante nei processi cellulari e, se mutata, causa la SLA. Sono ora in corso studi preclinici che mirano ad aumentare il livello di questo enzima attraverso approcci farmacologici e di terapia genica.

Impegno dell'Istituto Mario Negri nella ricerca sulle malattie rare

Esistono associazioni di pazienti affetti da SLA?

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L’associazione italiana per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AISLA) è l’associazione di malati più diffusa sul territorio italiano, a cui afferiscono anche altre associazioni.

La tutela, l’assistenza e la cura dei malati di SLA oltre che la divulgazione di informazioni su questa malattia sono la principale missione di AISLA.

Inoltre esiste la Fondazione Italiana di Ricerca per la Sclerosi Laterale Amiotrofica (AriSLA), un'associazione specifica che ha come scopo primario il finanziamento di progetti di ricerca sulla SLA.

Immagini concesse dall'associazione AriSLA.

Caterina Bendotti-  Laboratorio di Neurobiologia e Terapia Preclinica - Dipartimento di Neuroscienze

Valentina Bonetto- Laboratorio di Biomarcatori Traslazionali - Dipartimento di Neuroscienze

Editing Raffaella Gatta - Content Manager

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